2-6 ноября 2018 г. в Париже (Франция) прошла Международная конференция по нейрофиброматозу (Joint Global Neurofibromatosis Conference), организованная под эгидой американской ассоциации Children’s Tumor Foundation (CTF) и европейской European NF Group.
В ходе мероприятия были освещены последние исследования в области нейрофиброматоза в сфере клинических испытаний, медицины и психологии, а также проведены круглые столы и семинары с участием представителей научно-исследовательских институтов, экспертов, медицинских работников, психологов, родителей детей и пациентов с НФ. Всего в конференции приняло участие около 900 человек.
Кратко о некоторых итогах мероприятия.
1. Запуск европейского подразделения Children’s Tutor Foundation (CTF Europe)
В рамках конференции было объявлено об учреждении в ноябре 2018 г. европейского подразделения Children’s Tutor Foundation – ассоциации CTF Europe, целью которой является лоббирование интересов организации в органах Европейского союза, усиление взаимодействия между американскими и европейскими исследователями, создание совместных учебных центров и программ, распространение среди европейских исследователей и пациентов информации о деятельности CTF в Соединенных Штатах Америки, привлечение денежных средств, работа в области сближения стандартов исследовательской работы.
Примечание. Объявление о начале CTF Europe состоялось 7 ноября 2018 г. в Брюсселе (Бельгия). Ближайшие планы организации – налаживание контактов и распространение информации о своей деятельности в государствах Европейского союза.
2. Учреждение общеевропейской ассоциации по нейрофиброматозу (NF Patients United)
Параллельно с созданием CTF Europe планируется учреждение общеевропейской ассоциации по нейрофиброматозу – NF Patients United – на основании декларации, принятой в Падуе (Италия) в 2016 году. В 2017 году в Вене (Австрия) состоялась встреча учредителей ассоциации, а в сентябре 2018 года было избрано первое правление. В ассоциацию могут вступить действующие на территории Европейского союза и сопредельных стран национальные ассоциации по нейрофиброматозу. Участие в ассоциации возможно на условиях членства с уплатой членских взносов, размер которых будет определяться в зависимости от уровня дохода членской организации. Обязательным условием вступления организации в общеевропейскую ассоциацию является создание органов правления, в который должны преимущественно входить пациенты с НФ или специалисты в этой области; наличие контактного лица, владеющего английским языком и способного принимать участие во всех обязательных организационных мероприятиях ассоциации; предоставление ежегодной отчетности.
Целью ассоциации является информационная поддержка и обмен между членскими организациями, проведение совместных мероприятий по популяризации своей деятельности и привлечению денежных средств, вклад в научно-исследовательскую деятельность, представление интересов пациентов с НФ на общеевропейском уровне, учреждение панъевропейских программ в области психосоциальной помощи пациентам с НФ. В настоящее время в ассоциацию входят организации из 9 государств-членов ЕС (Австрия, Италия, Испания, Франция, Греция, Нидерланды, Великобритания, Дания, Хорватия).
3. Исследования в области психологии
Представители научно-исследовательских институтов представили результаты последних исследований в области психосоциальных рисков, возникающих при нейрофиброматозе.
Белинда Бартон из Университета Сиднея (University of Sydney, Австралия) рассказала о результатах исследования, целью которого являлось изучение вопроса о влиянии географических факторов на психосоциальные риски при нейрофиброматозе и путей развития помощи в таких случаях. Согласно полученным в ходе исследования данным, психосоциальные риски при НФ1 и НФ2 отличаются, хотя для них и характерны такие общие риски как: тревожные состояния, депрессия, трудности с принятием диагноза. Отличие заключается в том, что при НФ1 чаще наблюдаются трудности социального характера, проблемы с вниманием, комплекс из-за внешности, а при НФ2 – снижение слуха/глухота, хроническая боль, развитие шванном. Одни и те же психосоциальные риски в основном характерны как для взрослых, так и для детей. Примечательно, что при этом практически не наблюдается различий в составе таких рисков в зависимости от географического региона – исследование показало, что они, как правило, последовательны во всех регионах (США, Европа и т.д.). В заключение Б. Бартон обозначила, что в качестве инструментов преодоления психосоциальных рисков она видит: более широкий доступ к соответствующим программам и специалистам в режиме реального времени (онлайн), переход от ежегодного осмотра к более систематическому наблюдению за состоянием пациента, разработка руководящих принципов на основе существующих передовых практик.
Представитель Национальных институтов здравоохранения США (National Institutes of Health) Кэри Струмпф представила результаты исследования, предметом которого было изучения влияния модели терапии принятия (Acceptance and Commitment Therapy, ACT), разработанной для пациентов с НФ1, плексиформными нейрофибромами и хронической болью. Исследователи исходили из имеющихся данных о том, что лица с быстро растущей опухолью в большей степени страдают от болевых ощущений (см Gross et al.), при этом они могут испытывать их даже в случае принятия болеутоляющих препаратов (см Wolters et al. 2015). В ходе исследования были использованы научные способы измерения того, насколько болевые ощущения препятствуют ведению нормального образа жизни, настроения, сна (Pain Interference Index), интенсивности болевых ощущений (pain intensity). Исследование с помощью терапии проводилось на протяжении 8 недель. Целью самой терапии при этом являлось не способствовать устранению болевых ощущений, а снизить их влияние на качество жизни испытуемых (Quality of Life, QoL). Полученные результаты показали, что степень принятия испытуемыми болевых ощущений (pain acceptance) значительно выросла за период проведения испытания, и боль в меньшей степени стала определять их качество жизни и желание заниматься любимыми делами. В дальнейшем планируется увеличить выборку испытуемых и распространить предмет исследования на пациентов с НФ2 и шванноматозом. Долгосрочный эффект терапии будет оценен после того, как будут собраны данные по итогам 6-месячного наблюдения за пациентами, ставшими участниками терапии. Их планируется огласить в ходе конференции в 2019 году.
Исследователь Ана-Мария Врансеану (Ana-Maria Vranceanu) озвучила результаты собственного исследования по изучению качества жизни лиц с НФ. Она представила био-психо-социальную модель оценки здоровья таких пациентов (Bio-psycho-social model of health). Со ссылкой на существующие исследования она указала, что качество жизни на 10% определяется уровнем медицинского обслуживания, на 40% – генетическими факторами и на 60% – поведенческими факторами и средой. Само по себе определение «качество жизни» относится к характеристике индивидуального восприятия удовлетворенностью своей жизнью и степенью влияния на него симптомов заболевания. При этом выделяют следующие аспекты качества жизни: социальные отношения, физическое здоровье и психологические аспекты. По имеющимся данным, показатели качества жизни лиц с НФ в целом ниже, чем среди остальных лиц.
В рамках исследования была применена так называемая «Программа трех P» (Relaxation Response Resiliency Program, 3RP), в основе которой лежит закрепление навыков расслабления, позитивного мышления, формирования положительного отношения. Результаты продемонстрировали действенность применяемого подхода, а также сохранение его результатов по истечению 6 месяцев наблюдательного периода.
Исследователь Памела Уолтерс (Pamela Wolters) также представила результаты исследования в области качества жизни пациентов с НФ с помощью препарата селуметиниб (Selumetinib). Участниками испытания стали дети до 18 лет с НФ1, неоперабельными плексиформными нейрофибромами, а также одним и более вытекающими из них дефектами в виде искажения внешности, болевых ощущений, функциональных нарушений.
Результаты исследований оценивались на основании ответов детей и их родителей на вопросы о том, что изменилось в отношении к своей болезни, своей внешности, восприятию себя в обществе. Полученные ответы показали, что самооценка и социальные отношения многих детей значительно улучшились по мере того, как стала уменьшаться опухоль и вызванные ею искажения во внешности, снизились болевые ощущения. Родители детей также отметили улучшения физического и социального плана.
По результатам исследования ученые пришли к выводу о положительном влиянии селуметиниба на качество жизни пациентов.
4. Нейрофиброматоз 2 типа и шванноматоз
Сотрудник Манчестерского университета Гарет Эванс (Gareth Evans) рассказал о ходе переговоров по пересмотру диагностических критериев НФ2 и шванноматоза, в частности ввиду того, что таковые должны учитывать достижения генетической науки за последние 30 лет. Кроме того, по его мнению, наблюдается неточность с научной точки зрения, поскольку у пациентов с НФ2 не развиваются нейрофибромы. При этом он подчеркнул, что данная работа направлена на пересмотр именно критериев диагностики, но не клинических аспектов заболевания.
В марте-апреле 2018 г. координационная группа разработала первые рекомендации по этому вопросу. Обсуждение предлагаемых изменений группой международных специалистов по НФ2 прошло в несколько раундов, а именно, в мае, сентябре и октябре 2018 года с участием пациентов и заинтересованных лиц. В январе 2019 года планируется принять окончательный проект текста документа (т.н. манускрипт).
В качестве плюсов пересмотра диагностических критериев группа инициаторов видит: снижение случаев постановки неверного диагноза, признание фенотипического спектра, содействие облегчению клинического руководства. Кроме того, они полагают, что в индустрии уже принято различать НФ2 и шванноматоз, поэтому такое решение позволит передвинуть НФ2 в «правильную» категорию.
В качестве минусов такого пересмотра представляются: административные сложности для организаций, название которых содержит указание на НФ2; трудности в привлечении отдельного финансирования; результатом станет выделение НФ2 и шванноматоза в две еще более узкие и редкие категории; такое решение вносит путаницу в существующую научную литературу.
Предлагается выделять НФ2 и шванноматоз как два подвида т.н. «синдрома предрасположенности к образованию шванном» (Schwannoma Predisposition Syndrome). Соответственно, НФ2 будет определяться как «синдром предрасположенности к образованию шванном типа 1а», и данный диагноз будет ставиться при наличии одного из следующих четырех критериев:
– двусторонние вестибулярные шванномы;
– односторонняя вестибулярная шваннома И сочетание ЛЮБЫХ ДВУХ следующих элементов: шваннома, менингиома, спинальная эпендимома, задняя субкапсулярная катаракта с помутнением хрусталика или кортикальная клиновидная катаракта, гамартома сетчатки, эпиретинальная мембрана;
– многочисленные менингиомы И наличие либо односторонней вестибулярной шванномы, либо сочетание ЛЮБЫХ ДВУХ следующих элементов: шваннома, менингиома, спинальная эпендимома, задняя субкапсулярная катаракта с помутнением хрусталика или кортикальная клиновидная катаракта, гамартома сетчатки, эпиретинальная мембрана при задней субкапсулярной катаракте с помутнением хрусталика или кортикальной клиновидной катаракте;
– наличие родственника с НФ2, состоящего в первой степени родства (на основе пересмотренных критериев) И либо наличие односторонней вестибулярной шванномы, либо сочетание ЛЮБЫХ ДВУХ следующих элементов (включая наличие двух опухолей одного типа, например, двух шванном): шваннома, менингиома, спинальная эпендимома, катаракта с помутнением хрусталика или кортикальная клиновидная катаракта, гамартома сетчатки.
Если говорить кратко, основные изменения, по словам Г. Эванса, состоят в следующем:
– исключение родных братьев и сестер (siblings) из родства первой степени (направлено на то, чтобы исключить из критериев диагностики лиц со спорадическими опухолями);
– исключить возрастные ограничения диагностики (при этом часть специалистов возражает против этого нововведения);
– включить такой офтальмологический признак как гамартома сетчатки;
– заменить глиому на эпендимому (основание – эпендимомы встречаются достаточно части при НФ2, в то время как различные типы глиом практически не встречаются);
– убрать указание на нейрофибромы из диагностических критериев (такие случаи редки и могут проверяться в конкретных случаях при необходимости).
Также Г. Эванс отметил, что остается большой дискуссионный вопрос: стоит менять ли название «нейрофиброматоз 2 типа», в случае если будут утверждены новые диагностические критерии этого заболевания.
Скотт Плоткин (Scott Plotkin) рассказал о ситуации с доступностью препаратов-ингибиторов, разрабатываемых для НФ2, над которыми ведут работу многие фармакологические корпорации (например, Genentech, Pfizer). Сегодня тестируются следующие препараты по лечению НФ2: лапатиниб (lapatinib, ингибитор erbB1/2), эверолимус (everolimus, ингибитор mTORC1), вистусертиб (vistusertib, ингибитор mTORC1/2), кризотиниб (crizotinib).
Указанные препараты, по его словам, демонстрируют положительные результаты в ходе клинических испытаний. В частности, есть данные о положительном воздействии вистусертиба на размеры опухоли, кризотиниба при наличии шванном и т.п. Продолжаются клинические испытания лапатиниба с участием взрослых.
С. Плоткин указал на то, что эффективность и полнота клинических испытаний зачастую затруднены тем, что в отсутствие соответствующих данных о безопасности в них не всегда возможно участие детей с НФ2.
Кроме того, тестируются также препараты, воздействующие на микросреду. Среди них бевацизумаб (bevacizumab) и акситиниб (axitinib), помогающие улучшить слух. Испытания показывают, что слух улучшается в 36% случаев, и достигнутые результаты сохраняются после применения препарата.
Одним из наиболее перспективных препаратов считается бригатиниб (brigatinib).
5. Сессия, посвященная MEK-ингибиторам
Отдельная сессия была посвящена перспективам испытаний MEK-ингибиторов.
Вторая фаза испытаний селуметиниба показывает, что применение препарата при плексиформных нейрофибромах при НФ1 вызывает клинически значимые улучшения у пациентов, в том числе улучшение функционирования и внешности, снижение болевых ощущений. С точки зрения переносимости препарат также демонстрирует хорошие результаты. При этом клиническая реакция наступает раньше, зачастую в течение первых двух недель с начала приема препарата. Снижение дозы и перебои в приеме могут вызвать обратный рост нейрофибромы.
Наряду с этим возникает большое количество вопросов относительно будущего селуметиниба. Как указали выступающие, вероятно, прием препарата на протяжении длительного времени может дать устойчивые результаты, и селуметиниб может получить одобрение для лечения симптоматических плексиформных нейрофбиром, однако остается вопрос о том, насколько он будет действенным для лечения осложнений.
***
В рамках мероприятия прошли другие параллельные семинары и круглые столы, посвященные различным аспектам нейрофиброматоза, включая медицину, психологию, генетику и т.п. Следующая Международная конференция по нейрофиброматозу состоится в сентябре 2019 г. в г. Сан-Франциско (США).